一款罕见病新药以创纪录速度实现可及的启示
一次性纳入7款罕见病用药，原价70万一针的天价罕见病用药一举降至3万3， 刚刚过去不久的药圈年度盛事mdash，2021年国家医保目录谈判再次带火了罕见病用药。
而与之形成鲜明对比的是，一周之后，当罕见病独角兽北海康成—B正式登陆港交所，上市首日公司却大跌了近30%。
市场并没有用脚投票因为让罕见病患者用得起药，实现罕见病药的患者是一项系统性工程，解决支付难题仅仅只是其中一环 而在如何做好罕见病药这个问题上，包括北海康成在内的这个领域的所有企业，仍待闯出一条切实可行的路子来
一款罕见病新药以创纪录速度实现可及的启示
罕见病，往往是指那些发病率极低的疾病根据世界卫生组织的定义，罕见病为患病人数占总人口的0.65permil，~1permil，之间的疾病或病变目前全球已知罕见病约7000种，约占人类疾病的10%，而在这些种类繁多的罕见病当中，有约80%是由基因缺陷所导致
由于罕见病单一病种患病率低，单一病种药物市场需求量很小，因此制药企业很难有足够的动力去研发相关药物，这就导致现阶段针对罕见病的治疗手段和药物均较为有限有统计显示，在全球已知的约7000种罕见病中，真正有药可用的疾病大概只占到了5%—10%左右
因此，罕见病一直是全人类的挑战，而各国也都为此在积极寻求各自的解决之道。
美国是全球首个通过关于罕见病用药法案的国家，在1983年颁布了《孤儿药法案》该法案在经济上对罕见病研发进行了激励，包括对研发成本的50%给予税收抵免，设置孤儿药专营权排他性条款等，为此后各国罕见病治疗药物政策的研究作出指引
在2017年6月，美国又发布了《孤儿药现代化计划》，旨在解决孤儿药产品项目审批大量积压的问题该计划提出90天内对超过120天的所有请求进行完整审核，并要求之后的所有新孤儿药认定时长控制在90天以内，从而加速孤儿药的审批上市
中国大概是从2018年左右起，开始加速完善罕见病领域内的药品研发与审批等相关政策。
日前，国家卫生健康委员会，科技部，工业和信息化部，国家药品监督管理局，国家中医药管理局等五部门联合发布了《第一批罕见病目录》，共收录121种罕见病。
这是中国首次官方定义罕见病，也是中国罕见病管理的一个里程碑式事件有了这一份目录，中国罕见病诊疗体系的建设，罕见病的基础研究，罕见病用药的上市，研发及医疗保障就有了重要的参考依据目前，第二批目录的制定也正在推进中
药物注册审批方面，国家药监局在2018年及2019年分两次共推出了78种境外已上市临床急需新药名单，其中包括37种罕见病药物列入名单的药品可通过提交境外研究资料，直接提出上市申请并纳入优先审评程序
对于绝大多数人来说，这些政策出台的意义可能陌生又遥远，但对于罕见病患者来说感受却可能截然不同。
在今年10月举办的浦江医药健康产融创新发展峰会上，中国罕见病联盟执行理事长，中国医院协会副会长李林康便提及了这样一个案例:
氘丁苯那嗪，这是一个治疗亨廷顿舞蹈症的药物，由以色列梯瓦制药公司所研发。
氘丁苯那嗪于2017年4月获美国FDA批准上市，是近几十年来继丁苯那嗪之后，FDA批准的第2个用来治疗与HD有关的舞蹈病的新药氘丁苯那嗪是丁苯那嗪的氘取代产物，也可以看作是后者的改良新药
此前，由于丁苯那嗪一直未在国内上市，国内HD患者长期以来一直都面临无药可用的困境因此在后来，有患者及公益组织就尝试联系了生产企业，希望企业能够将这款药物引入中国但考虑到病人数量有限，加上上市注册审批等各方面的成本较高，企业选择了放弃
相较之下，氘丁苯那嗪就幸运得多在美国获批之后，随即在2018年11月入选国家药监局《第一批临床急需境外新药名单》这意味着，这款药物如果要在中国上市的话，可以享受到优先审评的便利，能够大大降低药品上市的时间成本
日前，梯瓦氘丁苯那嗪片正式在中国递交新药上市申请，并火速在次年5月获批，成为中国首个治疗HD的药物。
从公开信息看，以当时氘丁苯那嗪片在美国的价格换算，一盒药的价格在3万多元人民币左右，但一盒药只能吃100天，因此患者每个月的用药费用高达万元，这让很多家庭都无力承担。
因此，闯过上市关之后，能否被尽快纳入医保，同样会在很大程度上决定这款救命药是否可以惠及更多病人。
也就是在氘丁苯那嗪获批的这一年，继将国家医保目录调整的频率由此前的数年一次增至每年一次以后，国家医保局又对医保目录调整方案作出了另一项重大改变。
在以往医保目录的调整中，创新药的准入门槛一般是截至上一年的年末，因此谈判当年新批准上市的药物只能等到下一次医保目录调整而这一年，医保局首次把这个时间准入门槛扩大至方案公布之日
主要是希望对于那些刚刚获批的创新药，特别是拥有自主知识产权的创新药，给予更快的医保目录准入机会，同时也让参保人能够尽早用上有更好临床价值的创新药，尽快从目录调整中受益国家医保局医药服务管理司相关负责人在接受媒体采访时表示
也因此，在2020年5月获批的氘丁苯那嗪获得了参加当年医保谈判的入场券，并且因为报价合适被顺利纳入。38年来，全球已有900种新药以孤儿药名义获得认证上市，美国FDA每年批准的新药中有40%至50%为罕见药或孤儿药。
以往一款新药从申报上市到获批，再到取得医保支付资格，通常需要数年甚至更长时间，而氘丁苯那嗪只花了1年左右的时间，这是史无前例的速度。
在业内看来，这折射出中国罕见病领域政策环境的巨大变化，同时又是政策制定部门，企业，患者自身，公益组织以及医生等多方共同努力的结果。
支付难题，就已经不存在了吗。
虽然政策环境在持续改善，但在现阶段罕见病药物的开发与可及仍然要面临种种问题，包括疾病诊断困难，因为患者人数少临床试验推进不易等，但其中最受关注的还是支付矛盾。
据有关研究，罕见病药是目前耗时最多，需要劳动量最大和最为资源密集型的药品，因此其成本和售价都相对高昂，超出了大部分患者的支付能力在中国，这些患者只能将希望寄托于医保之上
今年的国家医保目录调整新增了7个罕见病用药，其中还有多个高值罕见病药，包括因天价屡上热搜的渤健的诺西那生钠注射液，武田的阿加糖酶alpha，注射用浓溶液，辉瑞氯苯唑酸软胶囊等，实现了高值罕见病用药进入医保零的突破。
今年被纳入医保的7个罕见病药
7款罕见病药物纳入医保目录，对医药企业针对罕见病相关领域的创新研发将起到正向的激励作用，传递了利好的信号我们相信未来，罕见病领域会得到更多的关注，更多患者的治疗需求将被发掘，海外上市新产品将加速引进中国，也会有更多创新企业加速相关领域研发，以帮助更多的罕见病患者获得应有的，规范的治疗在谈判结果公布之后，辉瑞方面这样向《科创板日报》记者表示
不过，虽然今年罕见病药医保谈判斩获颇丰，但需要指出的是，国家医保对罕见病药物的覆盖并不是从今年才开始在2019年，2020年的医保目录调整中，已分别有9个和7个罕见病药物被纳入医保
另据罕见病公益组织mdash，北京病痛挑战公益基金会统计，截至目前，基于国家《第一批罕见病目录》，在我国明确注册的罕见病适应症药品有87种，涉及46种罕见病，截至2021年国家医保谈判之后，有28种罕见病的58种药物已纳入国家医保目录中。
据此推算，国家医保对《第一批罕见病目录》所涉及罕见病药物的覆盖已经超过60%。在美国，单一适应症患者数量在20万以内，属于罕见病，鼓励相应的研发政策。。
与此同时，我们也需要看到，一款天价药最终能以平价药的身份列入医保，并不等同于医保已对高值用药开闸。
医保作为基本医疗保险，具有普遍性，广覆盖，保基本的特点，这就决定了进入国家医保目录的药品首先需要满足的一个条件就是价格合理。
在调整中，国家医保局牢牢把握lsquo，保基本rsquo，的功能定位，将基金可承受作为必须坚守的lsquo，底线rsquo，，防止天价药，昂贵药进医保国家医保局医药服务管理司司长黄华波曾明确表示
按照限定的支付范围，目前国家医保目录内所有药品年治疗费用均未超过30万元医保谈判结束后，在12月初的新闻发布会上，国家医保谈判药品基金测算专家组组长郑杰则透露了这样一条医保药物的价格基准线
虽然降价对于企业来说，可能在任何时候都不会是一个容易的决定但在今年，渤健还是以黑马之姿，一举将诺西那生钠注射液打至地板价，以换取进入医保的机会
诺西那生钠注射液在国内获批上市之初每单位定价高达70万元，一年治疗费用高达数百万元在今年的医保谈判中，其最初报价是53680元，后经过数次调整，最终降到33000元
按照诺西那生钠首年注射6次，降价后患者首年治疗费用将降至20万元左右再以70%—80%的报销额度计算，则患者只需自付4万—6万元左右此后，患者每年只需注射3次，则每年的治疗费用进一步减至10万元左右
对此，有业内人士认为，诺西那生钠谈判成功的关键还是，当医保伸出橄榄枝的时候，企业及时握住了，双方均是诚意满满。
对医保来说，有支持符合条件的罕见病药品按规定纳入医保支付范围的诚意，对渤健来说，公司同样有给患者提供可及和可持续治疗的诚意，所以选择将价格降到位对方这样向《科创板日报》记者表示
而促使渤健在价格上作出大幅让步的一个重要原因就是来自罗氏的竞争。
公开信息显示，罗氏利司扑兰口服溶液已经在今年6月16日进入中国市场，这是全球首个治疗脊髓性肌肉萎缩症的口服药物。
渤健诺西那生钠需要鞘内注射给药，也就是说要进行腰椎穿刺，这对于病人来说是比较痛苦的，相较之下，罗氏利司扑兰是口服药物，患者依从性更佳价格方面，目前利司扑兰在中国的定价是60mg/瓶零售价6.38万元，加上赠药，年费用65万元，与医保谈判前诺西那生钠的治疗费用相当诺西那生钠在价格上没有明显优势，依从性又不如利司扑兰，竞争压力会比较大，因此降价在所难免据前述业内人士表示
中国的罕见病药，到底该怎么做。
与大多数人理解的不一样，罕见病药除了那些高值的天价药以外，其实还有很多平价药以及一些低价的保供药。在全球销量最大的10大药品中，9种药品的适应症开发也是从罕见病开始的。
而连接天价和平价的可以说是情怀。
一般而言，天价药需要解决的是部分罕见病患者无药可医的需求，但药物的研发及商业化之难注定这会是一条布满荆棘的道路，企业明知山有虎还向虎山行，很多时候靠的可能就是一份情怀，
保供药虽朴实无华，解决的往往是罕见病患者的基本用药需求，但因为价格低廉，甚至有可能还无法覆盖企业成本，因此保供也就成了一种情怀。
以上药生产的保供药青霉胺片为例，100片的价格是79元，算下来一片只要0.79元，患者一年的药费在2300元左右，并且青霉胺片还属于甲类医保，也就是说患者可100%进行医保报销青霉胺片是治疗肝豆状核变性的一线用药，预计每年至少可以惠及5000名患者
不过，据《科创板日报》记者了解，由于目前青霉胺片更多时候是以低于生产成本的售价在销售，加上病患人数有限，这款药品一年仅能给企业带来1000多万的销售额这样的产品虽然能解病人之急，但还远远不足以回哺企业
情怀很可贵，但显而易见在当前的市场环境下，只有情怀的中国罕见病药物发展之路不仅会越走越难，也不可持续，而这正是摆在北海康成，上药们眼前的问题。
作为较早扎根罕见病新药研发的本土明星企业，北海康成有很多让人称道的地方，包括拥有快速引进外部项目的能力，得到了药明康德和启明创投等一众知名投资人的认可，还建立了一支涵盖10多个产品的丰富产品管线等。
但即便如此，公司港股上市后的股价仍是一路下跌。
北海康成已上市产品卖得并不好对此，一位一级市场的投资人这样向《科创板日报》记者指出，由于国内罕见病患者支付能力有限，商保和医保的覆盖度又还不够高，导致目前罕见病药物在国内销售额不佳，产品管线价值无法支撑企业估值
因此，除细胞与基因治疗等创新技术外，国内一级市场对罕见病的投资相对会非常谨慎而细胞与基因治疗能被看好的原因是，这些创新技术虽然在目前主要聚焦于罕见病领域，但未来技术成熟以后，还能够在大病种上应用他并表示
公开资料显示，北海康成三款国内已上市产品康普舒，贺俪安和海芮思，分别于2018年11月，2020年4月及2020年9月获批上市。薛群表示，自1983年《美国孤儿药法案》颁布以来，首次明确了什么是孤儿药。
其中，海芮思是北海康成在国内成功商业化的第一个罕见病药物，主要用于黏多糖贮积症Ⅱ型的长期酶替代治疗据《科创板日报》记者了解，以这款罕见病药目前在国内的售价计算，其一年的治疗费用在百万以上
而从北海康成招股书来看，这3个产品的上市虽然对公司收入增长有一定的拉动作用，但整体销售较之其他非罕见病药物还是小巫见大巫与此同时，由于其余在研产品的推进又需要巨大的研发投入，导致公司业绩持续亏损
北海康成在2019年，2020年的营收分别为147万元，1203万元，期内亏损分别为2.17亿元，8.46亿元2021年上半年公司营收1219万元，期内亏损3.44亿元
另外，也有观点认为，与其将北海康成定义为罕见病药物的研发企业，不如称其为罕见病用药的商业化公司，因为在北海康成现有的罕见病及罕见肿瘤产品线中，所有8个产品均来自授权引进。
授权引进的优点是快，但缺点是贵，这样的话定价又怎么能下得来另有市场分析人士指出
高值的创新罕见病药物，往往是企业做得起，但患者用不起，而低值的保供药，是患者用得起，企业又做不起因此，做患者用得起，企业也做得起的罕见病药，就成了企业希望突破的另一个方向
事实上，如果以临床需求作为衡量指标，高值的天价罕见病药就是为了解决病患无药可医的需求但除此之外，罕见病的治疗还存在着已有治疗方案落后，高价药品亟需更经济的替代方案等其他需求这部分需求在过去并不为人所关注，但又是实实在在的临床痛点
很多罕见病患者需要长期或终身用药，因此用药顺应性很重要这个药要安全，同时也要好吃好用，我们认为尤其是在儿童罕见病药物的设计和研发当中，这是一个很重要的考量北京科信必成医药科技发展有限公司创新总监蒋鑫谈道
据《科创板日报》记者了解，在糖原累积症的治疗上，临床现有主流的治疗手段是服用生玉米淀粉或改良玉米淀粉，但这种治疗方案存在诸多局限，包括睡前及凌晨3点必须服用，而且必须凉水调服，即使冬天也需用凉水，服用剂量大，并且淀粉经凉水冲服后体积膨胀，儿童服用一次治疗量的淀粉非常困难等。
针对这样的临床痛点，在北京协和医院儿科医生提供的药物研发思路基础上，清华大学进行了制剂的设计，而科信必成则给予了开发资金支持以及专业系统性药物研发的支撑，并在后期承担起工艺改良，专利申请，动物模型构建，临床实验申请等工作根据消息显示，目前这一针对糖原累积症治疗的改良型新药mdash，葡萄糖缓释微丸已进入临床审批阶段
在采访中，《科创板日报》记者也注意到，以临床需求为导向的罕见病药物研发的重要性已经被越来越多涉足这个领域的企业所认识到，这其中也包括上海医药。
上药在2020年12月底成立了自己罕见病药平台，即上药睿尔公司而在怎么做罕见病药这个问题上，上药睿尔也有着自己的思考
根据消息显示，围绕临床需求与痛点，未来上药睿尔的罕见病药物开发将瞄准多个方向发力，包括针对已有治疗方案过于昂贵或落后等不足而布局的仿制药，改良型新药产品，以及针对临床急需但治疗仍然空白的用药需求所布局的创新药等。
但不管是自研还是授权引进，成本是否可控将是我们重点考虑的要素，只有成本可控，价格才可控所以，未来在一些罕见病药品的研发中，会充分利用上海医药的产业及转化优势，进行全产业链的布局，让患者有更多的可及性选择是我们的目标在日前举行的2021年中国罕见病大会上，上药睿尔提出
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